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Risikofaktor Frühdiagnostik

Modellprojekt Neuroblastom-Screening

Eine in Größe und Design außergewöhnliche deutsche Krebsfrüherkennungsstudie sollte klären, inwieweit Kleinkinder von einem vergleichsweise einfachen Screening auf Neuroblastome profitieren. Trotz eines ernüchternden Hauptergebnisses wurden im Rahmen der Studie Erkenntnisse zu dieser pädiatrischen malignen Tumorerkrankung gewonnen, die aktuelle Therapieentscheidungen präzisieren lassen und so manchem Betroffenen überflüssige Interventionen ersparen können.

Das Neuroblastom ist ein maligner Tumor des sympathischen Nervengewebes. Er breitet sich bevorzugt in den Nebennieren oder entlang des sympathischen Grenzstranges aus, kann aber auch in jedem anderen Teil des sympathischen Nervensystems lokalisiert sein.

Das Neuroblastom gilt als zweithäufigste solide Tumorerkrankung des Kindesalters, wobei schätzungsweise rund 90 Prozent der Betroffenen in den ersten fünf Lebensjahren diagnostiziert werden. Bisherigen Erkenntnissen zufolge hängt die Prognose entscheidend vom Stadium der Erkrankung und vom Alter der Betroffenen ab. Während bei einem im Stadiums 1 entdeckten lokalisierten Neuroblastom die Fünfjahres-Überlebenswahrscheinlichkeit mit 95 Prozent angegeben wird, sinkt sie im metastasiertem Stadium 4 trotz konzertiertem Einsatz von Operation, Chemotherapie und eventuell auch Strahlentherapie auf 20 Prozent. Kinder unter einem Jahr haben bei gleichen Tumorvoraussetzungen eine bessere Prognose als ältere Kinder.

Einfacher Urintest erlaubt rationelles Screening

Die Tatsache, daß fast alle Neuroblastome Katecholamine produzieren und deren Abbauprodukte Homovanillinsäure und Vanillinmandelsäure zuverlässig im Urin nachweis- und quantifizierbar sind, hat schon länger Überlegungen reifen lassen, mit einem einfachen Windel-Urin-Test Kinder möglichst frühzeitig auf Neuroblastome zu screenen um sie gegebenenfalls rasch einer geeigneten Therapie zuführen zu können. Mehrere weltweit durchgeführte frühere Screening-Studien, in die zunächst vorrangig Kinder unter zehn Monaten einbezogen worden waren, konnten keinen Nutzen dieser Maßnahme belegen. Zurückgeführt wurde dies vor allem darauf, daß das Neuroblastom im frühen Säuglingsalter zu Spontanregressionen neigt und deshalb so mancher Patient, der ohne Screening unbemerkt geblieben und spontan geheilt wäre, im Screeningprogramm unnötigerweise den Risiken der Therapie ausgesetzt wurde. Man ging allerdings davon aus, daß jenseits des zehnten bis zwölften Lebensmonats die Spontanregressionsrate nahe Null zurückgeht und deshalb ein Screening ab diesem Zeitpunkt eine deutlich günstigere Nutzen-Risiken-Relation bieten müßte. Die Antwort hierzu sollte das deutsche Modellprojekt Neuroblastom-Früherkennung unter koordinativer Leitung der Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin des Stuttgarter Olga-Hospitals liefern.

Imposanter Bundesländervergleich ...

In den Jahren 1995 bis 2000 wurde in den Bundesländern beziehungsweise Stadtstaaten Baden-Württemberg, Bremen, Hamburg, Niedersachsen, Nordrhein-Westfalen und Schleswig-Holstein den Eltern bei allen Kindern, die in diesem Zeitraum zur üblicherweise um das 12. Lebensmonat angesiedelten U6 kamen, ein Neuroblastom-Screening via Windel-Urin-Test angeboten. Bei suspekten Urin-Testergebnissen erfolgte eine eingehende Abklärung mit endgültiger Diagnose. Die restlichen zehn Bundesländer mit ihrer insgesamt vergleichbaren Bevölkerungszahl dienten als Kontrollkollektiv ohne entsprechendes Früherkennungsangebot.

Von den zwischen 1995 und 2000 in der Screeningregion in Frage kommenden rund 2,5 Millionen Kindern hatten rund 1,5 Millionen Kinder am Früherkennungsprogramm teilgenommen. Dabei wurden 149 Kinder mit einem Neuroblastom gefunden, die dann einer Behandlung gemäß den auf der Grundlage von Therapieoptimierungsstudien aktualisierten Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) zugeführt wurden. Sowohl in der Screeningregion als auch in der Kontrollregion zufällig oder aufgrund von Symptomen entdeckte Neuroblastom-Patienten wurden stadiengerecht nach den gleichen Richtlinien behandelt.

... mit unerwartetem Ergebnis

Ein überzeugender Nutzen des Screening-Programms sollte sich in einer im weiteren Zeitverlauf niedrigeren neuroblastomassoziierten Mortalitätsrate in den einbezogenen Bundesländern gegenüber den als Kontrolle dienenden Bundesländern ohne Screening niederschlagen. Bislang wurde allerdings ein solcher Unterschied nicht offensichtlich (Mortalitätsrate hier wie dort ca 1/100.000 Geburten). Um nicht den Vorwurf einer zu kurzen Nachbeobachtungszeit zu riskieren, soll allerdings für eine abschließende verbindliche Beurteilung der Mortalität in beiden Kollektiven bis 2008 gewartet werden.

Früher als in der Mortalität müßte sich ein Nutzen des Screenings und des davon abhängigen Therapievorsprungs in einer reduzierten Prävalenz fortgeschrittener Neuroblastom-Stadien niederschlagen. Aber auch eine solche Tendenz ist bislang nicht erkennbar, weshalb auch die Studienautoren eher nicht mit einer Verringerung der Neuroblastomsterblichkeit in den Bundesländern mit gegenüber den Bundesländern ohne Screening rechnen.

Spontanregression auch noch im Kleinkindesalter

Die Brisanz dieses bislang fehlenden Prävalenzunterschiedes in den beiden Vergleichsgruppen wird verschärft durch eine auf den ersten Blick hoch unterschiedliche Inzidenz des Neuroblastoms in der Screening- und der Kontrollregion. In der Altersgruppe der Kinder bis zum vollendeten 60. Lebensmonat - bekanntlich werden bis zu diesem Zeitpunkt auch ohne spezifische Früherkennungsmaßnahme etwa 90 Prozent aller manifesten Neuroblastome offensichtlich - wurde im Zuge der vorliegenden Studie für die zusammengefaßten ungescreenten Kontrollbundesländer eine Inzidenz des Neuroblastoms von 7,3 pro 100.000 Geburten ermittelt. In der Screeningregion war dagegen eine Inzidenz des Neuroblastoms von 14,2 pro 100.000 Geburten zu verzeichnen. Da zwischen den beiden Vergleichsregionen weder nennenswerte demographische noch umweltbedingte Differenzen bestehen, die eine nahezu verdoppelte Inzidenz in der Screeningregion plausibilisieren könnten, bleibt nach Ansicht der Studienautoren nur eine Erklärung für den gefundenen Unterschied in der Neuroblastom-Häufigkeit: Die in der Screeningregion zusätzlich entdeckten Neuroblastome wird es in der Kontrollregion auch gegeben haben. Nur sind sie offensichtlich wieder verschwunden, bevor sie je auffällig wurden. Ein wichtiges Ergebnis dieser Studie ist deshalb, daß Spontanregressionen beim Neuroblastom nicht auf das Säuglingsalter beschränkt sind sondern auch noch bei Kleinkindern ein häufiges Phänomen zu sein scheinen. Ein Screening von Kindern um das erste Lebensjahr in der hier geprüften Form könne deshalb nicht empfohlen werden, da es zu einer erheblichen Überdiagnostik führt, so die Studienautoren.

Riskante Überdiagnostik?

Angesicht einer offensichtlich hohen Neigung von Neuroblastomen zur Spontanregression bleibt zu fragen, ob dann ein Screening in der vorliegenden Form unter Umständen nicht nur nichts nützt sondern vielleicht sogar schadet. Denn bei entdeckten Neuroblastompatienten steht ja eine Operation und eventuell auch eine Chemo- und Strahlentherapie auf dem Behandlungsplan. Zu den teils erheblichen Nebenwirkungen solcher Interventionen kommen - wohl mehr noch für die Eltern - die psychischen Belastungen, die immer mit einer onkologischen Diagnose verbunden sind. Und das alles wegen eines Tumors, der ohne Früherkennungsuntersuchung möglicherweise ebenso unbemerkt wieder verschwunden wäre wie er gekommen ist. Zumindest was eine erhöhte iatrogene Morbidität und Mortalität als Folge von Überdiagnostik und konsekutiver potentieller Übertherapie betrifft, wollte Professor Jörn Treuner vom Stuttgarter Olga-Hospital entsprechende Befürchtungen eher nicht teilen. Wie der Mitinitiator der Studie auf telefonische Anfrage unserer Zeitung erklärte, wären die meisten durch das Screening frühentdeckten Neuroblastome in einem Stadium gewesen, das wenn (siehe auch unten), dann lediglich eine chirurgische Behandlung ohne Chemo- oder Strahlentherapie inidizierte. Eine zukünftige signifikant erhöhte Morbidität oder Mortalität als Spätfolgen einer Chemo- oder Strahlentherapie sei daher angesichts der relativen Seltenheit dieser Interventionen unwahrscheinlich. Auch habe sich der Verdacht einer hohen Spontanregressions-Neigung schon früh im Verlauf der Studie ergeben. Eine Konsequenz dieses Verdachtes war, daß man zunehmend dazu überging, in der Screeningregion frühentdeckte Neuroblastompatienten nicht pauschal zu behandeln sondern nur engmaschig zu beobachten. Zeigten die Neuroblastome keine Tendenz zur Progression und wurden sie nicht symptomatisch, ließ man sie in Ruhe und gewährte ihnen so die Chance zu Spontanregression. Andererseits müsse man im Auge behalten, daß ja nicht jedes Neuroblastom regrediert und deshalb ein gewisser Anteil an Patienten durch die Früherkennung und -intervention in der Screeningregion durchaus auch prognostisch profitiert haben dürfte. Dennoch: Auch Treuner räumte ein, daß endgültige Aussagen zur Mortalität in den relevanten Kohorten der Screening- und der Kontrollregion frühestens 2008 möglich sind und unangenehme Überraschungen bis dahin - oder sogar auch noch später - nicht völlig auszuschließen sind.

Konsequenzen für die aktuelle Klinik und Praxis

Angesichts der hohen Neigung von Neuroblastomen zur Spontanregression auch noch im Kleinkindesalter liegt ungeachtet vorerst abgehakter Screening-Bemühungen die Frage nahe, wie denn jetzt mit einem zufällig oder aufgrund von Symptomen entdeckten Neuroblastom umzugehen ist? Pauschal abzuwarten, wie sich der Tumor im weiteren Verlauf verhält, ist eine Strategie, die inzwischen schon wieder überholt ist, sagte Treuner. Denn vor allem auch anhand von Detailuntersuchungen im Zusammenhang mit der hier erörterten Früherkennungs-Studie wurde die schon länger diskutierte Vermutung erhärtet, daß es offensichtlich zwei Neuroblastomtypen mit unterschiedlicher Neigung zur Spontanregression gibt. Während diese beiden Typen histologisch nicht differenzierbar sind, wurden inzwischen bestimmte molekularbiologische Marker gefunden, die eine Unterscheidung ermöglichen. Bei Kindern, die mit einem Neuroblastom an seine Abteilung überwiesen werden, wird deshalb eine transkutane Biopsie des Tumors durchgeführt um Material für die molekularbiologische Analyse zu gewinnen. Das Ergebnis dieser Analyse fließt dann ebenso wie das Alter der Patienten und das aktuelle Stadium des Tumors in die Entscheidung ein, ob und wie interveniert wird. Dabei scheint sich die Erkenntnis durchzusetzen, daß mit zunehmendem Alter auch bei günstigen molekularbiologischen Markern eine Spontanregression immer unwahrscheinlicher wird, so Treuner. Neuroblastome, die aufgrund ihrer Lage oder der Art ihrer Raumforderung relevante Beschwerden bereiten oder wichtige Organfunktionen gefährden, werden natürlich nach wie vor auch unabhängig vom Ergebnis der molekularbiologischen Analyse möglichst schnell chirurgisch entfernt.

                                                                       wst

Kommentar

Es drängt sich die Frage auf, ob und inwieweit auch so manch andere Früherkennungsstrategie - und das, nebenbei bemerkt, nicht nur in der Onkologie - ihr Scheitern eingestehen müßte, wenn sie ähnlich aufwendig auf den Prüfstand gestellt würde wie das Neuroblastom-Screening in der vorliegenden Studie. Gibt es vielleicht auch bei einigen weiteren Krebsformen ein bislang unterschätztes Ausmaß an Spontanregressionen oder vergleichsweise gutartigen, klinisch letztendlich irrelevanten Verläufen? Wäre unter Einbeziehung psychoneuroimmunologischer Erkenntnisse denkbar, daß bereits der Schock der malignen Diagnose in statistisch relevantem Umfang Spontanregression verhindert oder einen schlummernden Tumor zu aggressiver Progredienz erweckt? Die meisten Onkologen werden auf diese Fragen wohl mit einem klaren Nein antworten und dafür auch plausible Argumente haben. Vor allem wird ins Feld geführt werden, daß das frühkindliche Neuroblastom, dessen Wurzeln möglicherweise schon embryonal angelegt sind, nicht mit Tumoren des späteren Lebensalters vergleichbar ist. Nur, ganz laienhaft eingewandt, wer hätte dem Neuroblastom jenseits des vollendeten ersten Lebensjahres seine hohe Neigung zur Spontanregression zugestanden, wenn es die hier erörterte Früherkennungs-Studie mit ihrem sehr außergewöhnlichen, aufwendigen Design nicht gegeben hätte? Vielleicht sollte man den Mut haben, zumindest die eine oder andere noch nicht etablierte aber als segensreich propagierte Früherkennungsstrategie mit der Methodik der Neuroblastom-Früherkennungs-Studie zu testen. Zu denken wäre beispielsweise an die Prostatakarzinom-Früherkennung mittels PSA-Screening.

                                                                       wst